Fenylethanolamine

Fenylethanolamine of β-hydroxyphenethylamine, een spoor amine met een structuur die lijkt op die van andere sporen fenethylamines evenals de catecholamine neurotransmitters dopamine, norepinefrine en epinefrine. Als organische verbinding, fenylethanolamine een β-gehydroxyleerd fenethylamine dat ook structureel verwant is aan een aantal synthetische drugs in de gesubstitueerde fenethylamine klasse. Evenals deze verbindingen, fenylethanolamine heeft sterke cardiovasculaire activiteit en, onder de naam Apophedrin, is gebruikt als een geneesmiddel voor topische vasoconstrictie veroorzaken.

Qua uiterlijk, fenylethanolamine is een witte vaste stof.

Fenylethanolamine is misschien het best bekend in het gebied van bio kader van het enzym naam "fenylethanolamine N-methyltransferase" verwijst naar een enzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van noradrenaline in epinefrine, alsmede andere verwante transformaties.

Voorval

Fenylethanolamine is gebleken nature in verscheidene diersoorten, waaronder de mens.

Chemie

Synthese

Een vroege synthese van fenylethanolamine werd de reductie van 2-nitro-1-fenylethanol. Andere vroege syntheses zijn samengevat in een artikel van Hartung en Munch.

Een recentere synthese, een beter rendement, is de reductie van benzoyl cyanide gebruik LiAlH4.

Properties

Chemisch phenyethanolamine een aromatische verbinding, een amine en een alcohol. De aminogroep maakt deze verbinding een zwakke base, kunnen reageren met zuren zouten vormen.

Twee gemeenschappelijke zouten van fenylethanolamine zijn het hydrochloride, C8H11NO.HCl, mp 212 ° C, en het sulfaat, 2.H2SO4, m.p. 239-240 ° C.

De pKa van fenylethanolamine hydrochloride, bij 25 ° C en bij een concentratie van 10 mM, werd geregistreerd als 8,90.

De aanwezigheid van de hydroxy-groep op de benzylische C van de fenylethanolamine molecuul zorgt voor een chiraal centrum, zodat de verbinding bestaat in de vorm van twee enantiomeren, d- en l-fenylethanolamine, of het racemische mengsel, d, l-fenylethanolamine. De rechtsdraaiende isomeer overeen met de S-configuratie en het linksdraaiende isomeer de R-configuratie De in de Chembox data, rechts, voor de racemaat.

De synthese van S - fenylethanolamine, van amandelzuur, via -mandelamide, is beschreven. De fysische constanten die in dit document zijn: mp 55-57 ° C; = + 47,9 °.

Farmacologie

Vroege klassieke farmacologische studies van fenylethanolamine werden uitgevoerd door Tainter, die de effecten waargenomen na toediening aan konijnen, katten en honden uitgevoerd. De drug produceerde een snelle stijging van de bloeddruk bij intraveneus toegediend, maar had weinig of geen effect wanneer gegeven door een andere route: doses tot 200 mg subcutaan toegediend aan konijnen leverde bloeddruk niet veranderen, noch waren er enige effecten wanneer de drug werd geïntubeerd in de maag.

In de mens, een totale orale dosis van 1 g produceerde ook geen effecten.

Doses van 1-5 mg / kg, intraveneus, veroorzaakte geen duidelijke veranderingen in de ademhaling bij katten en konijnen, en aanvullende experimenten toonden aan dat fenylethanolamine had geen broncho-vertragende eigenschappen bij dieren. Er was een vergelijkbaar gebrek aan effect wanneer het geneesmiddel subcutaan werd gegeven aan de mens.

In vivo en in vitro experimenten met katten en konijnen toonden intestinale gladde spier die het medicijn ontspanning en remming.

Een gedetailleerd onderzoek van de mydriatische effect van fenylethanolamine Tainter leidde tot de conclusie dat deze drug gehandeld door directe stimulatie van de radiale dilatator spier in het oog.

Shannon en collega's bevestigd en uitgebreid sommige studies Tainter's. Na toediening fenylethanolamine honden intraveneus, deze onderzoekers opgemerkt dat 10-30 mg / kg van het geneesmiddel verhoogde pupildiameter en verlaagde lichaamstemperatuur; een dosis van 10 of 17,5 mg / kg verlaagde hartslag, maar 30 mg / kg dosis veroorzaakte toenemen. Andere effecten die werden genoteerd opgenomen overvloedige speekselvloed en piloerectie. Fenylethanolamine produceerde ook gedragseffecten zoals stereotiepe beweging van het hoofd, rapid eye movement, en repetitieve tong extrusie. Deze en andere waarnemingen werden voorgesteld in overeenstemming met een actie α- en β-adrenerge receptoren zijn.

Onderzoek door Carpene en collega's bleek dat fenylethanolamine lipolyse niet significant te stimuleren in gekweekte adipocyten van cavia of menselijk. Gematigde stimulatie werd waargenomen in adipocyten van de rat of hamster. Dit lipolyse werd volledig geremd door bupranolol, CGP 20712A, en ICI 118.551, maar niet door SR 59230A.

Met een β2 adrenerge receptor preparaat verkregen uit getransfecteerde HEK 293-cellen, Liappakis en medewerkers vonden dat in wild-type receptoren, racemische fenylethanolamine had ~ 1/400 x de affiniteit van epinefrine en ~ 1/7 x de affiniteit van norepinefrine in concurrentie-experimenten met -CGP-12.177.

De twee enantiomeren van fenylethanolamine werden bestudeerd voor hun interactie met het menselijke spoor amine verbonden receptor door een onderzoeksgroep aan Eli Lilly. Uit experimenten met menselijke TAAR1 uitgedrukt in rGαsAV12-664 cellen Wainscott en collega opgemerkt dat R - fenylethanolamine (aangeduid als "R - P-hydroxy-β-fenylethylamine ') had een ED50 van ~ 1800 nM, met Emax van ~ 110%, terwijl S - fenylethanolamine (aangeduid als "S - ß-hydroxy-β-fenylethylamine ') had een ED50 van ~ 1720 nM, met een Emax van ~ 105%. In vergelijking, β-fenethylamine zelf had een ED50 van ~ 106 nM, met een Emax van ~ 100%. Met andere woorden, fenylethanolamine een TAAR1 agonist en trace amine.

Farmacokinetiek

De farmacokinetiek van fenylethanolamine, na intraveneuze toediening aan honden, werden bestudeerd door Shannon en medewerkers, die vond dat het geneesmiddel volgde "tweecompartimentenmodel", met T1 / 2 ≃ 6,8 minuten en T1 / 2 ≃ 34,2 min; de "halfwaardetijd" van fenylethanolamine dus ongeveer 30 minuten.

Biochemie

Fenylethanolamine bleek een uitstekend substraat voor het enzym fenylethanolamine N-methyltransferase, eerst geïsoleerd uit apen bijnieren door Julius Axelrod, waardoor het een N-methylphenylethanolamine zijn.

Latere studies van Rafferty en medewerkers toonde aan dat substraatspecificiteit van PNMT van runderen bijnieren de verschillende enantiomeren van fenylethanolamine was in de orde R - PEOH & gt; R, S - PEOH & gt; S - PEOH.

Toxicologie

De minimale letale dosis na subcutane toediening aan cavia's was ~ 1000 mg / kg; de m.l.d. na intraveneuze toediening aan konijnen was 25-30 mg / kg .; bij ratten, de m.l.d. Na intraveneuze toediening was 140 mg / kg.

(0)
(0)
Commentaren - 0
Geen commentaar

Voeg een reactie

smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile smile smile smile smile
smile smile smile smile
Tekens over: 3000
captcha